Un epónimo es el nombre de una persona (real o ficticia) que designa a un pueblo, lugar, concepto u objeto de cualquier clase.
| Alice Roosevelt Longworth | ||
|---|---|---|
 Roosevelt en los años 20. | ||
| Información personal | ||
| Nombre completo | Alice Lee Roosevelt Longworth | |
| Nombre de nacimiento | Alice Lee Roosevelt | |
| Nacimiento | 12 de febrero de 1884 Manhattan, Nueva York, Estados Unidos | |
| Fallecimiento | 20 de febrero de 1980 (96 años) Washington D. C., Estados Unidos | |
| Causa de muerte | Enfisema pulmonar | |
| Sepultura | Cementerio de Rock Creek | |
| Nacionalidad | Estadounidense | |
| Lengua materna | Inglés estadounidense | |
| Familia | ||
| Familia | Roosevelt | |
| Padres | Theodore Roosevelt Alice Hathaway Lee | |
| Cónyuge | Nicolás Longworth | |
| Pareja | William Borah | |
| Hijos | Paulina Longworth Sturm | |
| Familiares | Edith Roosevelt (madrastra) Theodore Roosevelt Jr. (medio hermano paterno) Kermit Roosevelt (medio hermano paterno) | |
| Información profesional | ||
| Ocupación | Escritora, autobiógrafa y socialité | |
| Partido político | Partido Republicano | |
Alice Lee Roosevelt Longworth (Manhattan, Nueva York, 12 de febrero de 1884-Washington D. C., 20 de febrero de 1980) fue una socialité estadounidense.
Era la hija mayor del presidente de los Estados Unidos Theodore Roosevelt y su primera mujer, Alice Hathaway Lee. Longworth tuvo una vida poco convencional y polémica.
Su matrimonio con el representante Nicholas Longworth III (Republicano por Ohio), un líder del partido y 38.º presidente de la Cámara de Representantes de EE. UU., fue inestable, y su única hija Paulina fue fruto de su relación con el senador William Edgar Borah de Idaho.
Niñez
Alice Lee Roosevelt nació en la casa familiar de los Roosevelt en 6 West 57.º St. En Nueva York. Su madre, Alice Hathaway Lee Roosevelt, era de Boston y heredera de un banquero. Su padre, Theodore, era entonces un asambleísta por la Asamblea Estatal de Nueva York. Como miembro de la familia Roosevelt de Oyster Bay, Alice era descendiente de la familia Schuyler.[1]
Dos días después de su nacimiento, en la misma casa, su madre murió por una insuficiencia renal no diagnosticada. Once horas antes, la madre de Theodore, Martha Stewart «Mittie» Bulloch también había fallecido, de fiebre tifoidea.[2]
Theodore quedó tan devastado por la muerte de su esposa que casi no podía soportar pensar en ella. No volvió a hablar casi nunca de ella, no permitía que fuera mencionada en su presencia, e incluso omitió su nombre en su autobiografía. Por tanto, a su hija Alice la llamaba «Baby Lee» en lugar de su nombre.[3] Ella lo adoptó para el resto de su vida, a menudo prefiriendo ser denominada «señora L» más que «Alice».[4]
Buscando consuelo, Theodore se retiró de su vida en Nueva York y marchó al oeste, donde pasó dos años viajando y manteniendo como base su rancho en Dakota del Norte. Dejó a su hija al cuidado de su hermana Anna, conocida como «Bamie» o «Bye». Se conservan cartas a Bamie que revelan la preocupación de Theodore por su hija.[5]
Bamie tuvo una gran influencia en la joven Alice, que más tarde hablaría de ella con admiración: «Si la tía Bye hubiera sido un hombre, habría sido presidenta».[6] Bamie la tuvo bajo su cuidado vigilante, en su casa llena de libros de Manhattan, hasta que Theodore se casó otra vez.[7]
Después del matrimonio de Theodore con Edith Kermit Carow, Alice fue criada por su padre y madrastra. Los cinco hijos de Theodore y Edith fueron Theodore III (Ted), Kermit, Ethel, Archibald (Archie), y Quentin. Permanecieron casados hasta su muerte en enero de 1919.
Durante la mayor parte de la niñez de Alice, Bamie fue una figura remota que finalmente se casó y se trasladó a Londres por un tiempo. Pero más tarde, cuando Alice se volvió más independiente y entró en conflicto con su padre y madrastra, la tía «Bye» le proporcionó la estabilidad y estructura necesarias. Al final de su vida, diría de su tía: «Hay siempre alguien en cada familia que la mantiene unida. En la nuestra, era la tía Bye».[8]
Relación con Edith Kermit Carow Roosevelt
Había tensiones en la relación entre la joven Alice y su madrastra, que había conocido a la esposa anterior de su marido y dejó claro que consideraba a su predecesora bonita, pero insípida e infantil. Edith una vez enojada le dijo que si Alice Hathaway Lee hubiera vivido más, habría aburrido a Theodore hasta la muerte.[9]
Alice, frecuentemente malcriada con regalos, creció y en la adolescencia se convirtió en una gran belleza como su madre. Sin embargo, continuó la tensión con su madrastra y la separación prolongada y atención limitada de su padre creó una joven tan independiente y extrovertida como segura de sí misma y calculadora. Cuando su padre era gobernador de Nueva York, él y su mujer propusieron a Alice asistir a una escuela conservadora para señoritas de la ciudad de Nueva York. Tras una visita, Alice escribió: «Si me envías allí, te humillaré. Haré algo que te avergüence. Te digo que lo haré».[10]
En años posteriores, Alice expresó admiración por el sentido del humor de su madrastra y declaró que habían compartido gustos literarios similares. En su autobiografía Crowded Hours, Alice escribió de Edith Carow: «Que yo era hija de otro matrimonio era un hecho sencillo e hizo una situación que tenía que ser tratada, y madre lo hizo con una justicia, encanto e inteligencia en un mayor grado que casi cualquiera que conozca».[11]
La presidencia del padre
Cuando su padre asumió el cargo en 1901 tras el asesinato del presidente William McKinley, Jr. en Búfalo (un acontecimiento que recibió con «éxtasis puro»), Alice se convirtió en una celebridad al instante e icono de la moda a la edad de 17 años, y en su debut social en 1902 lució un vestido celeste grisáceo en un tono pronto conocido como «Alice blue», creando una tendencia en el color de la ropa de las jóvenes distinguidas estadounidenses.[12][13]
Alice era conocida por romper las normas en una época en que las mujeres estaban bajo una gran presión para permanecer conformes. El público estadounidense era informado por una prensa ávida de muchas de sus proezas y el Journal des Debats en París informó que en 15 meses Alice Roosevelt había asistido a 407 cenas, 350 bailes y 300 fiestas.[14] Fumaba cigarrillos en público, viajaba en automóvil con hombres, se quedaba hasta tarde en las fiestas, tenía una serpiente de mascota en la Casa Blanca llamada Emily Spinach (Emily por su tía solterona y Espinaca por su color verde), y fue vista haciendo apuestas con un corredor de apuestas.[4]
En 1905, Alice, junto con el secretario de Guerra de su padre, William Howard Taft, dirigió la delegación estadounidense a Japón, Hawái, China, las Filipinas, y Corea. Era la más grande misión diplomática hasta entonces realizada, compuesta por 23 congresistas (incluyendo su futuro marido Nicholas Longworth), siete senadores, diplomáticos, oficiales y hombres de negocios.[15]
Durante el crucero a Japón, Alice saltó a la piscina del barco totalmente vestida, y convenció al congresista Longworth para que se uniera a ella en el agua[16] (Muchos años más tarde, Bobby Kennedy la criticaría sobre el incidente, diciendo que era escandaloso para la época, a lo que una octogenaria Alice respondió que solo habría sido escandaloso si se hubiera quitado la ropa).[17]) En su autobiografía, Crowded Hours, Alice anotó el acontecimiento, señalando que entonces había poca diferencia entre la falda de lino y blusa que llevaba y el bañador femenino del periodo.
Una vez, un visitante de la Casa Blanca comentó sobre las frecuentes interrupciones de Alice en el Despacho Oval, a menudo para ofrecer consejo político. El agotado presidente comentó a su amigo, el autor Owen Wister, después de su tercera interrupción en su conversación y amenazando con 'arrojarla por la ventana', «puedo dirigir el país o puedo atender a Alice, pero no puedo hacer ambas cosas».[18]
Alice fue el centro de atención de la vida social durante la presidencia de su padre, y disfrutaba de esa atención, incluso cuando se irritaba por algunas de las restricciones por seguridad. En esto, Alice se parecía a su padre. Más tarde dijo de Theodore, «quiere ser la novia en cada boda, el cadáver en cada funeral, y el bebé en cada bautizo».[19]
Vida de casada
En diciembre de 1905, después de regresar a Washington de su viaje diplomático, Alice se comprometió con Nicholas Longworth III, un miembro de la Cámara de Representantes de EE. UU. Republicano de Cincinnati, Ohio, que finalmente ascendería a Presidente de la Cámara de Representantes de los Estados Unidos. Los dos se habían movido en los mismos círculos sociales durante varios años, pero su relación se consolidó durante el Crucero Imperial. Descendiente de una familia de Ohio socialmente prominente, Longworth era 14 años mayor que ella y tenía reputación de playboy en Washington D. C.
Su boda tuvo lugar en febrero de 1906 y fue el gran acontecimiento social de la temporada. Asistieron más de mil invitados, con enormes multitudes reunidas en los exteriores esperando poder ver a la novia. Lució un vestido de novia azul y cortó dramáticamente la tarta nupcial con una espada (tomada prestada de un asesor militar que asistió a la recepción).[20] Inmediatamente después de la boda, la pareja se fue de luna de miel en un largo viaje que empezó en Cuba seguido de una visita a los Longworth en Cincinnati. Siguieron a Inglaterra y el continente europeo incluyendo cenas con muchos dignatarios: el rey Eduardo, el Káiser Guillermo, Clemenceau, Whitelaw Reid, Lord Curzon, y William Jennings Bryan.[21] Compraron una casa en 2009 Massachusetts Avenue, N.W., en Washington D. C., ahora la sede del Washington Legal Fundation.[4]
Alice apoyó públicamente la candidatura de Bull Mose en 1912, mientras su marido permaneció leal a su mentor, el presidente Taft. Durante aquel ciclo de elecciones, ella apareció sobre el escenario con el candidato a la vicepresidencia de su padre, Hiram Johnson, incluso en el propio distrito de Longworth, que perdió por aproximadamente 105 votos y bromeó que ella valía al menos 100 votos (lo que significa que ella fue la razón por la que perdió). Sin embargo, fue elegido otra vez en 1914 y se quedó en la Casa Blanca para el resto de su vida.[4]
La campaña de Alice contra su marido causó una brecha permanente en su matrimonio. Durante su vida conyugal, ella tuvo numerosas aventuras. Como informa la biografía de Alice de Carol Felsenthal, y Betty Boyd Caroli en The Roosevelt Women, así como también Rebecca Winters Keegan periodista de Times, era de aceptado conocimiento general en Washington D. C. que tuvo un largo y continuado romance con el senador William Borah, y la apertura de los diarios de Alice a los investigadores históricos indica que Borah fue el padre de su única hija, Paulina Longworth (1925–1957).[22]
Alice era reconocida por su humor «brillantemente malicioso», incluso en esta situación sensible, habría querido nombrar a su hija «Deborah», como en «de Borah». Y según un amigo familiar, «todo el mundo la llamó [Paulina] 'Aurora Borah Alice'».[23]
El 11 de mayo de 1908, Alice de modo parecido se divirtió en el Capitolio, en la galería de la Cámara de Representantes, al colocar una tachuela en la silla de un caballero desconocido pero «de mediana edad» y «digno». Al sentarse, saltó hacia arriba de dolor y sorpresa mientras ella miraba burlonamente hacia otro lado.
EL EPÓNIMO ES :
| Azul Alicia | ||
|---|---|---|
| Coordenadas de color | ||
| HTML | #91A3B0 | |
| RGB (r,g,b)B | (145, 163, 176) | |
| HSV (h, s, v) | (205°, 18 %, 69 %) | |
| Referencia | Ridgway, 1912;[1] Maerz & Paul, 1930[2] | |
| B) Normalizado con rango [ 0 – 255 ] (byte) | ||
Azul Alicia (Alice blue) es un color celeste ligeramente agrisado[3] que se encuentra comprendido en el acervo iconolingüístico de la cultura estadounidense.
Historia
Hacia 1902, Alice Roosevelt Longworth —hija mayor del por entonces presidente de Estados Unidos, Theodore Roosevelt— era una celebridad de quien los medios periodísticos solían comentar lo que vestía cuando aparecía en público. Su costumbre de lucir vestidos de un color celeste grisáceo que combinaba con sus ojos inició una moda,[3] y el color acabó siendo bautizado popularmente como Alice blue.
La canción Alice Blue Gown (‘el vestido azul Alicia’), inspirada en los vestidos emblemáticos de Alice Roosevelt, se estrenó en el musical de Broadway de 1919 Irene.[4] Este musical, a su vez, fue adaptado al formato cinematográfico en 1940 (con Anna Neagle y Ray Milland como protagonistas).[5]
Usos
Actualmente este color ha trascendido el contexto de la vestimenta. El buque estadounidense USS Theodore Roosevelt (CVN-71) hace incluso un uso reglamentario del mismo, ya que forma parte de la identidad visual de la nave.[3][6]
Alice blue es también uno de los colores HTML establecidos por protocolos informáticos para su uso en páginas web; en programación es posible invocarlo por su nombre, además de por su valor hexadecimal. Véase colores HTML.
| Aloysius Alzheimer | ||
|---|---|---|
 Detalle de Alois Alzheimer en una placa conmemorativa en Linares | ||
| Información personal | ||
| Nombre en alemán | Alois Alzheimer | |
| Nacimiento | 14 de junio de 1864 Marktbreit, Kitzingen, Baviera, Alemania | |
| Fallecimiento | 19 de diciembre de 1915 (51 años) Breslavia, Polonia | |
| Causa de muerte | Endocarditis | |
| Sepultura | Cementerio principal de Frankfurt | |
| Nacionalidad | Alemana | |
| Religión | Católica | |
| Familia | ||
| Cónyuge | Nathalie Geisenheimer | |
| Hijos | 3 | |
| Educación | ||
| Educación | Medicina | |
| Educado en | Universidad de Berlín, Universidad de Wurzburgo (Licenciatura en Medicina, 1887) | |
| Información profesional | ||
| Ocupación | Patólogo y psiquiatra | |
| Conocido por | Descubridor de la enfermedad de Alzheimer | |
| Empleador | Hospital para Enfermos Mentales y Epilépticos de Frankfurt am Main. Hospital Psiquiátrico Real de Múnich Clínica Psiquiátrica y Mental de la Universidad Schlesische Friedrich-Wilhem en Breslavia | |
| Artistas relacionados | Franz Nissl | |
| Firma | ||
 | ||
Aloysius Alois Alzheimer[1] (Marktbreit, Baviera, 14 de junio de 1864-Breslavia, Polonia, 19 de diciembre de 1915) fue un psiquiatra alemán que identificó por primera vez la neuropatología de lo que luego se conocería como enfermedad de Alzheimer.[2] Los observó en una paciente que vio en 1901, y publicó en 1907 los descubrimientos que hizo al examinar post mortem su cerebro.[3]
Biografía
Alzheimer asistió a las universidades de Tubinga, Berlín y Wurzburgo, donde se licenció en Medicina en 1887. Al año siguiente estuvo cinco meses asistiendo a enfermas mentales, antes de ocuparse de una consulta en un asilo mental de Frankfurt. Allí conoció al neurólogo Franz Nissl (1860-1919). Gran parte del trabajo de Alzheimer en patología cerebral se basa en el método de Nissl, que consistía en una tinción con anilinas (azul de toluidina) de las secciones histológicas.[4]
Fue cofundador y copublicador de la revista Zeitschrift für die gesamte Neurologie und Psychiatrie. No escribió nunca una obra en solitario.
En diciembre de 1915, Alzheimer enfermó durante un viaje en tren a Breslavia. Probablemente le afectó una infección de estreptococo que le provocó fiebre e insuficiencia renal. Murió a los 51 años de un ataque al corazón.
Auguste Deter
El 25 de noviembre de 1901, Alzheimer se reunió con la paciente que lo haría famoso: Auguste Deter. Su marido la había llevado al hospital por los cambios drásticos que ella había experimentado en un año. Se había convertido en celosa de las cosas más simples en el hogar que ya no podía realizar, veía objetos ocultos, se sentía perseguida y molestada por vecinos fastidiosos.
Los registros médicos de Auguste Deter en 1906 en los archivos del hospital psiquiátrico en Fráncfort[5] son los siguientes:
Alzheimer registró como siempre los primeros datos y conclusiones. Le preguntó:
―¿Cuál es su nombre de pila?
―Auguste.
―¿Apellido?
―Auguste [debería haber respondido Deter].
―¿Quién es su esposo?
Auguste Deter vacila, y a continuación responde:
―Creo que... Auguste.
―¿Su esposo?
―Oh.
―¿Qué edad tiene?
―51.
―¿Dónde vive?
―¡Oh, usted ya estaba con nosotros!
―¿Está usted casada?
―Oh, estoy muy confundida.
―¿Dónde está usted ahora?
―Aquí y en todas partes, aquí y ahora, no me culpe.
―¿Dónde está?
―Todavía estamos viviendo.
―¿Dónde está su cama?
―¿Dónde debería estar?
Se suspende la sesión, y la mujer almuerza carne de cerdo y coliflor. Sigue la entrevista:
―¿Qué quiere comer?
―Espinacas.
―¿Qué está comiendo ahora?
―Yo solo como patatas, y después rábanos.
―Escriba un cinco [eine Fünf]
―Ella escribe «una mujer» [eine Frau].
―Escriba un ocho [eine Acht].
Ella escribe «Auguste». Al escribir, dice varias veces: «He perdido, por así decirlo».
EL EPÓNIMO ES :
| Enfermedad de Alzheimer | ||
|---|---|---|
 Comparación entre un cerebro normal (izquierda) y un cerebro afectado de alzhéimer (derecha). | ||
| Especialidad | neurología | |
| Síntomas | deterioro cognitivo, pérdida de la memoria, cambios en la personalidad, deterioro de la marcha, desorientación, cambios de humor[1] | |
| Inicio habitual | A partir de los 65 años.[2] | |
| Duración | crónica[1] | |
| Causas | desconocidas, factores genéticos[1] | |
| Diagnóstico | basada en los síntomas y pruebas cognitivas[1] | |
| Tratamiento | sintomático[1] | |
| Medicación | Inhibidores de la acetilcolinesterasa[1] | |
| Pronóstico | Esperanza de vida entre 3-9 años tras diagnóstico[3] | |
| Sinónimos | ||
| ||
La enfermedad de Alzheimer[4] (EA), denominada demencia senil de tipo alzhéimer (DSTA), mal de Alzheimer[5] o simplemente alzhéimer[6] es una enfermedad neurodegenerativa, producto de un proceso de neurodegeneración y que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su manera típica por una pérdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales (tales como las capacidades cognitivas superiores), a medida que mueren las células nerviosas (neuronas) y se atrofian diferentes zonas del cerebro. La enfermedad suele tener una duración media aproximada —después del diagnóstico— de 10 años,[7] aunque esto puede variar en proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, es incurable y terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad,[8] aunque también en raros casos puede desarrollarse a partir de los 40 años de edad.
Muchas personas experimentan olvidos o retrasos leves de memoria, que son parte del proceso normal de envejecimiento. La mayoría de las personas tienen dificultades ocasionales para recordar una palabra o el nombre de alguien. Sin embargo, una persona con la enfermedad de Alzheimer u otros tipos de demencia, encontrará estos síntomas cada vez más frecuentes y graves.
Los signos que indican la enfermedad de Alzheimer pueden incluir:
- Cambios en la personalidad
- Deterioro en la capacidad de movimiento o al caminar
- Dificultad para comunicarse
- Bajo nivel de energía
- Pérdida de memoria
- Cambios de estado de ánimo
- Problemas de atención y orientación
- Incapacidad de resolver operaciones aritméticas sencillas
Los síntomas como una entidad nosológica definida fueron identificados por el psiquiatra alemán Emil Kraepelin,[9] mientras que la neuropatología característica fue observada por primera vez por el psiquiatra y neurólogo alemán Alois Alzheimer en 1906.[10][11][12]
Así pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatológica de los desórdenes psiquiátricos, decidió, en 1910, nombrar a la enfermedad Alzheimer en honor a su compañero.[13]
Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevos recuerdos, pero suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o el estrés.[14]
Ante la sospecha de alzhéimer, el diagnóstico se realiza con evaluaciones de conductas cognitivas, así como neuroimágenes, si están disponibles.[15]
A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabilidad y agresión, cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria de corto plazo y una predisposición a aislarse a medida que declinan los sentidos del paciente.[14][16]
Gradualmente se pierden las funciones biológicas, que finalmente conllevan a la muerte.[17]
El pronóstico para cada individuo es difícil de determinar. El promedio general es de siete años;[18] menos del 3 % de los pacientes viven más de 14 años después del diagnóstico.[19]
La causa de la enfermedad de Alzheimer permanece desconocida, aunque las últimas investigaciones parecen indicar que están implicados procesos de tipo priónico.[20] Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares.[21] Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos, pero no hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la enfermedad.[22] No obstante, casos preliminares de asociación de demencia por alzhéimer con la enfermedad celíaca mostraron la mejoría con el seguimiento de una dieta sin gluten.[23] En la actualidad, el diagnóstico exacto solo se consigue post mortem, por lo que existe un gran interés en encontrar marcadores genéticos que permitan una detección temprana de esta enfermedad que sería más fácil de tratar que en los estadios más avanzados.
Para la prevención del alzhéimer, se han sugerido varios hábitos conductuales, pero no hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones, incluyendo la estimulación mental y la dieta equilibrada.[24]
El papel que juega el cuidador del sujeto con alzhéimer es fundamental,[25] aun cuando las presiones y la demanda física de esos cuidados pueden llegar a ser una gran carga personal.[26][27][28]
El Día Internacional del Alzheimer se conmemora el 21 de septiembre, fecha elegida por la OMS y la Federación Internacional de Alzhéimer, en la cual se llevan a cabo actividades en diversos países para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) realizó en 2015 su Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Acción Mundial contra la Demencia.
Historia
Médicos griegos y romanos asociaron la vejez con la demencia.[12] Pero no fue hasta 1901 cuando el psiquiatra alemán Alois Alzheimer identificó el primer caso de lo que se conoce hoy como enfermedad de Alzheimer en una mujer de 51 años de edad; esta mujer se llamaba Auguste Deter. El investigador hizo seguimiento de su paciente hasta su muerte en 1906, y entonces pudo observar el cerebro. Después de este momento, pudo reportar públicamente por primera vez el caso.[29]
Uno de los primeros síntomas de una mujer de 51 años fue un fuerte sentimiento de celos hacia su marido. Pronto mostró progresivos fallos de memoria, no podía encontrar el camino a casa, arrastraba objetos sin sentido, se escondía o a veces pensaba que otras personas querían matarla, de forma que empezaba a gritar.Durante su internamiento, sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba desorientada en tiempo y espacio. De cuando en cuando decía que no entendía nada, que se sentía confusa y totalmente perdida. A veces consideraba la llegada del médico como la visita de un funcionario y pedía perdón por no haber acabado su trabajo, mientras que otras veces comenzaba a gritar por temor a que el médico quisiera operarla. En ocasiones lo despedía completamente indignada, chillando frases que indicaban su temor a que el médico quisiera herir su honor. De vez en cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas de un lado a otro, llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas. Con frecuencia gritaba durante horas y con una voz horrible.
La regresión mental avanzó gradualmente. Tras cuatro años y medio de enfermedad, la paciente falleció. Al final estaba completamente apática y confinada a la cama, donde adoptaba una posición fetal.
Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examinó el cerebro con un microscopio. Anotó las alteraciones de las «neurofibrillas», elementos del citoesqueleto teñidos con una solución de plata.
La preparación de plata de Bielschowsky mostró cambios muy característicos de las neurofibrillas. Sin embargo, en el interior de la célula de aspecto normal se podía observar una o varias fibras únicas que eran prominentes por su grosor y su impregnabilidad. En una etapa más avanzada, muchas fibrillas dispuestas en paralelo mostraban los mismos cambios. Luego se acumulaban formando densos haces y gradualmente avanzaban hacia la superficie de la célula. Algunas veces, el núcleo y el citoplasma desaparecían, y solo un conjunto de haces de fibrillas indicaba el lugar donde había existido una neurona. Como estas fibras podían ser teñidas con tinciones diferentes de las neurofibrillas normales, tenía que haberse producido una transformación química de la sustancia fibrilar. Esta podría ser la razón por la que las fibrillas sobrevivían a la destrucción de la célula. Parece que la transformación de las fibrillas coincide con el almacenamiento de un producto patológico todavía no bien conocido del metabolismo de la neurona. Alrededor de un cuarto o un tercio de todas las neuronas de la corteza cerebral mostraban esas alteraciones. Numerosas neuronas, especialmente en las capas celulares altas, habían desaparecido totalmente.
Durante los siguientes cinco años, la literatura médica reportó al menos once casos similares, algunos de ellos utilizando ya el término «enfermedad de Alzheimer».[12] La enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin después de la supresión de algunos elementos clínicos concomitantes como delirios y alucinaciones, así como características histológicas irrelevantes para la enfermedad, como los cambios arterioscleróticos, los cuales figuraban en el informe original sobre Auguste D.[32]
En la octava edición de su libro de texto de psiquiatría, publicado en 1910, incluyó a la enfermedad de Alzheimer, denominada también por Emil Kraepelin «demencia presenil», como un subtipo de demencia senil.[33]
Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico del Alzhéimer se reservaba para las personas entre las edades de 45 y 65 años con síntomas de demencia. La terminología ha cambiado desde 1977, cuando, en una conferencia sobre Alzhéimer, se llegó a la conclusión de que las manifestaciones clínicas y patológicas de la demencia presenil y senil eran casi idénticas, aunque los autores también agregaron que ello no descartaba la posibilidad de que tuviesen causas diferentes.[34]
Esto, a la larga, conllevó a que se hiciera el diagnóstico del alzhéimer independientemente de la edad.[35]
El término demencia senil del tipo alzhéimer fue empleado durante un tiempo para describir el trastorno en aquellos mayores de 65 años de edad, mientras que la enfermedad clásica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores. Finalmente, el término enfermedad de Alzheimer se aprobó oficialmente en la nomenclatura médica para describir a individuos de todas las edades con un patrón de síntomas: característica, curso de la enfermedad y neuropatología comunes.[36]
Epidemiología
| Edad | Incidencia (nuevos casos) por cada mil personas |
|---|---|
| 65-69 | 3 |
| 70-74 | 6 |
| 75-79 | 9 |
| 80-84 | 23 |
| 85-89 | 40 |
| 90- | 69 |
La incidencia en estudios de cohortes muestra tasas entre 10 y 15 nuevos casos cada mil personas al año para la aparición de cualquier forma de demencia y entre 5 a 8 para la aparición del alzhéimer.[37][38]
Es decir, la mitad de todos los casos nuevos de demencia cada año son pacientes con alzhéimer. También hay diferencias de incidencia dependiendo del sexo, ya que se aprecia un riesgo mayor de padecer la enfermedad en las mujeres, en particular entre la población mayor de 85 años.[38][39]
La prevalencia es el porcentaje de una población dada con una enfermedad. La edad avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir alzhéimer: mayor frecuencia a mayor edad. La Organización Mundial de la Salud estimó que, en 2005, el 0,379 % de las personas a nivel mundial tenían demencia, y que la prevalencia aumentaría a un 0,441 % en 2015 y a un 0,556 % en 2030.[40]
Por otro lado, la Alzheimer's Disease International ha estimado para el año 2010 una prevalencia de demencia del 4,7 % a nivel mundial para personas de 60 años de edad o más,[41] representando por cierto cifras al alza respecto a varios estudios publicados con anterioridad (10 % superiores a las estimadas para The Lancet en 2005).[42] Otro estudio estimó que en el año 2006 un 0,4 % de la población mundial (entre 0,17-0,89 %; valor absoluto: aproximadamente 26 600 000, con un rango entre 11 400 000 y 59 400 000) se vio afectada por alzhéimer, y que la prevalencia triplicaría para el año 2050.[43]
En 2015 la Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Acción Mundial contra la Demencia estimó en 47,5 millones el número de casos en el mundo.[44]
En los Estados Unidos, la prevalencia del alzhéimer fue de un 1,6 % en el año 2000, tanto en la población general como en la comprendida entre los 65 y 74 años de edad. Se apreció un aumento del 19 % en el grupo de los 75-84 años, y del 42 % en el de los mayores de 84 años.[45] Sin embargo, las tasas de prevalencia en las regiones menos desarrolladas del mundo son inferiores.[42]
En la población europea, un metaanálisis publicado en 2017 en la revista Neurología reveló que la prevalencia de alzhéimer entre los 65 y los 74 años de edad es de 0,97 %, aumentando a 7,66 % en el grupo de 75 a 84 años, y a 22,53 % en el grupo de más de 85 años. Este mismo estudio también corroboró que esta enfermedad neurodegenerativa aparece con mayor frecuencia en el sexo femenino, ya que las mujeres presentan una prevalencia de alzhéimer de 7,13 %, mientras que la prevalencia en los hombres es de 3,31 %.[46]
Etiología
Las causas del alzhéimer no han sido descubiertas completamente. Existen tres principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la acumulación de amiloide o tau y los trastornos metabólicos.
Hipótesis colinérgica
La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que el alzhéimer se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótesis no ha recibido un apoyo global por la razón de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad en la prevención o cura del alzhéimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamación generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor.[47][48]
Hipótesis de los trastornos metabólicos
Algunas investigaciones recientes han relacionado la demencia,[49] incluyendo la enfermedad de Alzheimer,[50] con desórdenes metabólicos,[51] particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activación de cascadas de señalización intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.
En esencia, el alzhéimer puede ser considerado como una forma de diabetes de cerebro que tiene elementos tanto de resistencia a la insulina como de deficiencia de insulina. Para consolidar este concepto, se ha propuesto que el alzhéimer sea conocido como «diabetes tipo 3».[52]
El alzhéimer está asociado con una progresiva resistencia a la insulina cerebral en ausencia de DM2, de resistencia a la insulina periférica o de obesidad. Estudios post mortem demostraron que tanto molecular como bioquímicamente, así como la transducción de señales anormales en el alzhéimer eran virtualmente idénticas a lo que ocurría en la diabetes mellitus tipo I y II. Al administrar localmente drogas prodiabéticas, como la estreptozotocina, estas generan daño cognitivo, con deficiencia espacial y de memoria, así como neurodegeneración típica de alzhéimer, pero no generan diabetes mellitus.[53]
Exposición al aluminio
Ha existido polémica en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, y esta hipótesis ha sido abandonada por numerosos científicos en 2014.[54]
Algunos estudios han mostrado en 2016 que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiológicos que provocan la característica degeneración del alzhéimer.[55][56] Sin embargo, algunas personas que han estado crónicamente expuestas al aluminio, a través de alimentos o agua, no han mostrado ningún síntoma de la enfermedad. La probable explicación es que su intestino mantiene la función de barrera protectora, que evita el paso de sustancias tóxicas a la sangre y las consecuentes reacciones.[55]
Consumo de gluten
Se han documentado casos de asociación de demencia por alzhéimer con el consumo de gluten y la mejoría con el seguimiento de una dieta sin gluten.[23]
Hipótesis de las proteínas β-amiloide y tau
Otra hipótesis propuesta en 1991[57][58] se ha relacionado con el acúmulo anómalo de la proteína beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los pacientes con alzhéimer.[59]
En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfermedad aparece clásicamente en personas con el síndrome de Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 años de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzhéimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relación en el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición de la enfermedad en las trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.[60][61]
Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhéimer está caracterizado por depósitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teoría de este artículo).[62]
Su componente principal es el péptido beta-amiloide de entre 36 a 43 aminoácidos , en cuyo proceso de producción es fundamental la participación de la γ-secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN).[63]
De esta manera se instituye un nuevo grupo de moléculas implicadas en la génesis de la enfermedad de Alzheimer y fundamental para su comprensión. Además son de notable actualidad debido a que su descubrimiento es relativamente reciente y a las posibilidades que ofrecen como dianas terapéuticas.[64]
Para comprender qué son estas moléculas, debemos señalar que se trata de un grupo de sustancias peptídicas producidas principalmente en el cerebro.[64][65]
Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La función principal que desempeñan ambas PSEN consiste en el procesamiento proteolítico de numerosas proteínas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la γ secretasa; de ahí la importancia de las PSEN en la enfermedad de Alzheimer, ya que a través de la regulación de la γ secretasa determinan la forma de Aβ que se genera y por tanto su acumulación en el tejido cerebral.[63][66][67]
El alzhéimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma 21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2, respectivamente. Estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentración de βA, mientras que el alzhéimer de inicio tardío se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E.[62][68]
El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el responsable de la aparición del alzhéimer de inicio tan temprano como a los 23 años de edad. La mutación de la PSEN2 es la causante de menos del 1 % de los casos de alzhéimer autosómicos dominantes, influyendo más en estos portadores los factores ambientales.[69][70][71][72]
La revisión de diferentes artículos nos ha conducido a la conclusión de que existe una relación entre las PSEN y el alzhéimer. Actualmente el avance en las técnicas de secuenciación del genoma ha aportado gran cantidad de información sobre las PSEN, su función, la localización en nuestros genes, la implicación de estas en la formación de βA, etc. No obstante, hoy en día aún se observan lagunas en cuanto a los mecanismos moleculares en los que están implicadas las PSEN.
Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de la APOE4 (apolipoproteína relacionada con la hiperlipoproteinemia y la hipercolesterolemia familiar), el cual tiende a producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de que aparezcan los primeros síntomas del alzhéimer. Por ende, la deposición del amiloide Aβ tiende a preceder la clínica del alzhéimer.[73]
Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genéticamente modificados, los cuales solo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares.[74] Se descubrió una vacuna experimental que causaba la eliminación de estas placas pero no tenía efecto sobre la demencia.[75]
Los depósitos de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal.[76]
Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.[59] De acuerdo con este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas, distribuyéndose en largas hileras. Finalmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las células nerviosas.[77]
Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran, colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar la muerte de estas células.[78]
Según un trabajo realizado por un equipo de científicos de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido cuyos resultados se publican en Brain,[79] la proteína tau, causante de la muerte de las células nerviosas, se disemina por todo el cerebro en la enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, bloquear su propagación puede evitar que la enfermedad aflore.
Se considera que los síntomas del alzhéimer están causados por la acumulación en el cerebro de dos proteínas anómalas: la proteína beta amiloide y la proteína tau. Se cree que la beta amiloide se produce primero, fomentando la aparición y la diseminación de tau, y que es esta última la que destruye las células nerviosas, mermando la memoria y las funciones cognitivas.
Hasta hace unos años, solamente era posible observar la acumulación de estas proteínas mediante el examen de los cerebros de los pacientes post mortem. Sin embargo, los recientes desarrollos en la tomografía por emisión de positrones (PET) han permitido a los científicos comenzar a visualizar su acumulación en pacientes que están vivos.
La forma en que tau se presenta en todo el cerebro ha sido tema de especulación entre los científicos y se han propuesto tres hipótesis:
- Una hipótesis es que la tau anómala comienza en un punto y desde ahí se propaga a otras regiones, desencadenando una reacción en cadena. Esta idea es conocida como la «propagación transneuronal» y está respaldada por estudios en ratones. Cuando a un ratón se le inyecta una proteína tau humana anómala, esta se propaga rápidamente por todo el cerebro. Sin embargo, debe reconocerse que la cantidad de tau inyectada es mucho más alta que los niveles de tau observados en cerebros humanos y la proteína se propaga rápidamente por el cerebro de un ratón mientras se disemina lentamente por el cerebro humano.
- La hipótesis de la «vulnerabilidad metabólica», que considera que la proteína tau se produce localmente en las células nerviosas, pero que algunas regiones presentan mayores demandas metabólicas y, por lo tanto, son más vulnerables a la proteína. En estos casos, tau es un marcador de sufrimiento en las células.
- Y la última hipótesis, del «soporte trófico», también plantea que algunas regiones cerebrales son más vulnerables que otras, pero que esto tiene menos que ver con la demanda metabólica y más con la falta de nutrición en la región o con los patrones de expresión génica.
Los avances en el escaneo PET permiten actualmente hacer comparaciones entre estas hipótesis.
Los científicos analizaron las conexiones funcionales dentro de los cerebros de los pacientes de alzhéimer y las compararon con los niveles de tau. Sus hallazgos respaldan la idea de la propagación transneuronal, es decir, que tau comienza en un lugar y se propaga. Al mismo tiempo, encontraron que no se cumplían las predicciones para las últimas dos hipótesis.
Según Thomas Cope, el primer autor del estudio, la propagación transneuronal es la correcta, las áreas del cerebro que están más conectadas tienen la mayor acumulación de la proteína tau anómala y la transmitirán a sus conexiones. En la enfermedad de Alzheimer, la región cerebral más común para tau que aparece primero es la región de la memoria, en el área de la corteza entorrinal, que está al lado del hipocampo. Los primeros síntomas en el alzhéimer tienden a ser problemas de memoria y el estudio de Cope sugiere que la tau luego se propaga por el cerebro, infectando y destruyendo las células nerviosas a medida que avanza, lo que hace que los síntomas del paciente empeoren progresivamente.
Esta confirmación es importante porque indica que se puede ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer mediante el desarrollo de fármacos para evitar que tau se mueva a lo largo de las neuronas.
Hipótesis microbiológicas
Existen numerosas hipótesis que han sido manejadas a lo largo de la historia sobre la patogenia del alzhéimer y que no han sido confirmadas por estudios independientes posteriores.
En 2013, un equipo de investigación publicó un estudio estadístico[80] en el que halló correlación entre las infecciones fúngicas diseminadas y la enfermedad de Alzheimer. Esta hipótesis no ha sido confirmada.
En 2018, la hipótesis de un equipo plantea que la bacteria Porphyromonas gingivalis podría ser una de las causas de enfermedad de Alzheimer.[81] Esta hipótesis tampoco ha sido confirmada.
En 2020, un estudio correlacionó la disbiosis de la microbiota intestinal y la aparición de placas amiloides en el cerebro, típicas de la enfermedad de Alzheimer. Esta hipótesis no ha sido confirmada por estudios posteriores.[82]
Se han encontrado señales de citomegalovirus (CMV) en los cerebros de personas que habían fallecido a causa de la enfermedad. En casi la mitad de los casos analizados, el CMV estaba presente, lo que sugiere una posible conexión entre la infección y la aparición de la enfermedad. Aunque el CMV no causa problemas evidentes en la mayoría de las personas sanas, su capacidad para permanecer latente y provocar inflamación crónica en el cerebro podría contribuir al daño neuronal y la formación de placas amiloides, características distintivas de la EA.[83][84]
Patogenia
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La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada.[48]
Neuropatología
La neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer se debe a dos procesos: en el primero interviene la proteína beta-amiloide, que se acumula formando placas en el exterior de las neuronas. A su vez, se produce una alteración en el comportamiento de la proteína tau, que comienza a formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento. Sin embargo, los pacientes con alzhéimer tienen un mayor número en lugares específicos del cerebro, como el lóbulo temporal.[85]
Bioquímica
La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla proteínas o proteopatía, debido a la acumulación de proteínas Aβ y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro.[86]
Las placas neuríticas están constituidas por pequeños péptidos de 39-43 aminoácidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o Aβ). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño conocida como Proteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés). Esta proteína es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparación postdaño.[87][88]
En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteólisis.[89]
Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas conocidas como placas seniles.[21][90]
La enfermedad de Alzheimer se considera, debido a la agregación anormal de la proteína tau, como una tauopatía. Las neuronas sanas están compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como rieles que guían los nutrientes y otras moléculas desde el cuerpo neuronal hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilada y por esa asociación se le denomina proteína asociada al microtúbulo. En el alzhéimer, la tau debido a cambios químicos que resultan en su hiperfosforilación, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.[91]
Patología
No se ha explicado por completo cómo la producción y agregación de los péptidos Aβ (beta Amiloides) desempeñan un papel rol en el alzhéimer.[92]
La fórmula tradicional de la hipótesis amiloide apunta a la acumulación de los péptidos Aβ como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. La acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis.[93]
Se sabe también que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el alzhéimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas.[94]
Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también desempeñar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundaria al daño producido por el alzhéimer, o bien, la expresión de una respuesta inmunológica.[95] Mediante datos de metilación en el ADN se estimó que los granulocitos podrían estar aumentados en pacientes con Alzheimer. Del mismo modo, se determinó que los pacientes diagnosticados con demencia poseían granulocitos aumentados pero en menor medida que el resto de pacientes con Alzheimer, pudiendo ser una causa o consecuencia de progresión en la enfermedad.[96]
Genética
La gran mayoría de los pacientes de esta enfermedad, tienen o han tenido algún familiar con alzhéimer. También hay que decir que en una pequeña proporción de los pacientes, el alzhéimer es debido a una generación autosómica dominante, que hace que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10 % de los casos, el alzhéimer aparece antes de los 60 años de edad como consecuencia de mutaciones autosómicas dominantes, representando, apenas, un 0,01 % de todos los casos.[97][98][99]
Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la proteína precursora de amiloide (la APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2.[97] Si bien la forma de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes básicos, la forma más común no se ha podido explicar con un modelo puramente genético. La presencia del gen de la apolipoproteína E es el factor de riesgo genético más importante para padecer alzhéimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.[97]
En 1987, se descubrió la relación de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayoría de los afectados por el «síndrome de Down», o trisomía del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatológicas similares a las del alzhéimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA. John Hardy y sus colaboradores en 1991 afirmaron que este gen estaba implicado en la enfermedad de Alzheimer en un reducido número de familias. Sin embargo, se considera que de entre 5-10 % de los familiares con la enfermedad precoz la padecen debido a una mutación de este gen.
Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el péptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este péptido).
Las mutaciones producían un aumento de las concentraciones del péptido Ab. Esto llevó a la formación de la hipótesis de «cascada amieloide» en los años 90.
La «cascada amieloide» consiste en que la gran producción de Ab llevaría a la formación de depósitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles serían nocivas para las células que producirían ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia.
Más tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llevó a una cadena de errores y con ello unas conclusiones erróneas.
Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las técnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominios 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrofílicas) y se le han encontrado más de 30 mutaciones.
Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo.
La mayoría de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS1 y la enfermedad de Alzheimer no tienen una clara relación, pero hay que destacar que los pacientes tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma.
Poco más tarde se descubrió un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y también provoca el ascenso en la concentración de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1). La PS2 está formada por 8-9 dominios transmembrana.
La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas seniles.[100]
Aunque la mayoría de los casos de alzhéimer no se deben a una herencia familiar, ciertos genes actúan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisión familiar del alelo e4 del gen de la apolipoproteína E. Este gen se considera un factor de riesgo para la aparición de alzhéimer esporádico en fases tardías, produciendo un 50 % de los casos de alzhéimer.[101] Además de este, alrededor de 400 genes han sido también investigados por su relación con el alzhéimer esporádico en fase tardía.[97] Por ejemplo, en un metaanálisis GWAS publicado en 2019 los autores identificaron 16 genes asociados de forma significativa al alzhéimer de inicio tardío y observaron que 7 de ellos (HLA-DRA, HLA-DRB1, PTK2B, CLU, MS4A3, SCIMP y RABEP1) no estaban localizados en el locus APOE, por lo que podrían ser también de gran interés para futuras líneas de investigación en esta enfermedad neurodegenerativa.[102] En un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) publicado en 2021, se identificaron 7 nuevos genes (TNIP1, HAVCR2, TMEM106B, GRN, LILRA5, AGRN, NTN5) asociados al desarrollo de Alzheimer esporádico o de inicio tardío (LOAD) no localizados en el locus de APOE. 5 de estos 7 genes (TNIP1, HAVCR2, LILRA5, AGRN, TNT5) no se habían asociado previamente con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Estas nuevas posibles variantes causales de la enfermedad resultan de gran interés puesto que podrían utilizarse como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del Alzheimer.[103] En un nuevo estudio de asociación del genoma completo (GWAS) publicado en 2025, se puso de manifiesto que la mayoría de los estudios de GWAS realizados hasta ahora en Alzheimer se han centrado casi exclusivamente en poblaciones de ascendencia europea. Esta falta de diversidad ancestral es un problema importante y como consecuencia, muchos loci de riesgo específicos de otras ancestrías no pueden detectarse. Por ello el objetivo principal de este trabajo fue identificar nuevos loci genéticos asociados con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD) mediante un enfoque multiancestral; de forma secundaria se buscó comparar las asociaciones genéticas entre distintas ancestrías, identificar loci compartidos y específicos de población y evaluar el impato del alelo APOE 4. Se identificaron dos nuevos loci (LRRC4C, LHX5-AS1). LRRC4C muestra asociaciones consistentes en varias ancestrías como los Non-Hispanic White (NHW), East Asian (EAS) y HIS Hispanic (HIS) mientras que LHX5-AS1 está impulsado principalmente por la población hispana.
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